藥理學研究的新思路與新靶點 （簡體書）

陳曉光，女，1958年7月生，漢族，博士、博士生導師、研究員，現為中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所藥理室主任。首批新世紀“百千萬人才工程”國家級人選，國務院特殊津貼專家。曾獲得首屆DEBIOPHARM-CCRF中國獎一等獎。1996年、1997年、2001年作為客座教授或訪問學者先后到日本、瑞士、美國相關大學和研究機構從事研究工作。自1992年起一直從事腫瘤分子藥理學研究。主持完成1個1.1類化學藥品(硝克柳胺)新藥報批，目前正在進行I期臨床試驗。至今，在國內外學術刊物上發表學術論文90余篇；參與編書10余部，主編1部；申請國內外專利24項；獲得授權專利9項，承擔國家級項目20余項，擔任國家科技部重大新藥創制項目評審專家，SFDA新藥評審專家庫成員，SFDA保健品評審專家等。

《藥理學研究的新思路與新靶點(研究生教學用書)》由中國協和醫科大學出版社出版。

第一章緒論
第一節藥物靶點研究的歷史
第二節藥物靶點的概念及分類
第三節藥物靶點在新藥研究中的作用
第四節藥物靶點研究的思路與方法
第二章細胞膜離子通道活性與細胞凋亡通路的藥理學機制
第一節細胞膜離子通道與細胞凋亡
第二節腦缺血引起的神經元凋亡
第三節老年性癡呆與神經凋亡
第四節腫瘤細胞凋亡與離子通道相關的研究
第三章系統生物學與藥物研究新思路
第一節系統生物學與藥物發現
第二節系統生物學在藥物研究中的作用
第四章P—gp與藥物的相互作用及P—gp抑制劑的研究
第一節P—gp的結構及功能
第二節P—gp對藥代動力學的影響
第三節藥物與P—gp相互作用的研究方法
第四節P—gp抑制劑研究進展
第五章抗糖尿病藥物研究的新思路和新靶點
第一節抗糖尿病藥物研究概況
第二節抗糖尿病藥物研究新思路
第三節抗糖尿病藥物新靶點及新藥研發動態
第六章抗代謝綜合征藥物研究的新思路
第一節代謝綜合征
第二節肥胖癥
第三節非酒精性脂肪肝病
第四節骨骼肌組織與代謝綜合征
第七章基于蛋白酪氨酸激酶受體及細胞內信號轉導通路為靶點的抗腫瘤新藥研究
第一節蛋白酪氨酸激酶
第二節酪氨酸蛋白激酶受體轉導通路
第三節基于酪氨酸蛋白激酶及其受體為靶點的抗腫瘤新藥研究
第四節靶向細胞內信號轉導系統的小分子藥物
第八章基于表觀基因組靶點的藥物研究
第一節DNA甲基化修飾
第二節組蛋白乙酰化修飾
第三節展望
第九章治療性疫苗研究新思路
第一節肽和蛋白型治療性疫苗
第二節核酸型治療性疫苗
第三節T細胞型治療性疫苗
第十章炎癥的免疫生物學機制和慢性病：抗炎藥物開發的新機會
第一節炎癥反應概述
第二節炎癥反應的誘導物
第三節炎癥的感受器和信號轉導通道
第四節炎癥的效應分子和介質分子
第五節參與炎癥反應的其他介質
第六節炎癥的轉歸
第七節抗炎藥物的開發
第十一章基于自身免疫性疾病的炎性介質及信號通路為靶點的免疫調節劑的研究
第一節自身免疫性疾病與炎癥介質
第二節自身免疫性疾病炎癥介質及調節信號通路
第三節自身免疫性疾病治療藥物與研究進展
第十二章以病毒進入宿主細胞為靶點的藥物研究
第一節包膜病毒進入宿主細胞的路徑
第二節作用于病毒吸附／結合細胞表面的藥物靶點
第三節作用于病毒膜融合的藥物靶點
第四節一種安全的細胞水平病毒進入抑制評價模型
第十三章心腦血管疾病藥物的新靶點—AMP激活的蛋白激酶
第一節AMP激活的蛋白激酶（AMPK）的發現歷程
第二節結構與活性調節
第三節AMPK激動劑
第四節與心腦血管疾病的關系
第五節潛在問題及發展方向
第十四章抗帕金森病藥物研究相關的新靶點
第一節以變異基因為靶點是抗帕金森病藥物研究的突破口
第二節家族性帕金森病的分類
第三節帕金森病相關的藥物研究新靶點展望
第十五章防治阿爾茨海默病藥物研究的新思路與新靶點
第一節AD相關流行病學調查
第二節AD臨床癥狀
第三節AD的診斷
第四節AD發病機制和藥物治療的研究現狀與進展
第十六章神經炎癥相關新靶點及藥物開發新思路
第一節神經炎癥的定義及組成
第二節神經元、小膠質細胞、星形膠質細胞構成的神經網絡以及在神經炎癥中的作用
第三節神經炎癥與多種疾病的關系
第四節小膠質細胞和星形膠質細胞上可以被藥物調控的靶點
第五節總結
第十七章以線粒體為治療靶點的神經退行性疾病的新藥研究
第一節線粒體的結構和功能
第二節神經退行性疾病中的線粒體改變
第三節以線粒體為靶點開發神經退行性疾病的治療藥物
索引詞

一、系統生物學在藥物研究中的作用
系統生物學在藥物發現中的具體應用主要包括系統生物學理論與思路在藥物發現過程中的指導作用以及系統生物學研究成果在新藥發現中的應用。例如，基于對炎癥與免疫過程中生物系統反應復雜性的認識，Kunkel等設計了一個整合多種生理和疾病狀態以及多種病理環境的復雜細胞系統。該系統涵蓋了哮喘、自身免疫性疾病和關節炎、移植免疫反應以及心血管疾病相關的炎癥反應中的多條主要信息傳導通路，并采用生物學多重活性圖譜（BioMAP）對不同干擾條件下系統分子反應進行分析。結果表明同一作用機制的化合物表現出相似的功能圖譜，作用于同一分子而缺乏靶點特異性的化合物其功能特性也有所不同。作者認為復雜細胞系統中的BioMAP分析有助于快速鑒別新分子的作用通路和作用機制，能在藥物發現的早期階段有效整合人體生物學和病理生理學知識，從而提高藥物發現與開發的效率。Keith等人認為以細胞為基礎的表型分析是現階段較為可行的多靶點組合篩選方法之一。表型分析不要求預先對具體靶點功能和聯系的具體知識，而且能在相對自然的環境下測試潛在靶點相關的生物功能并對化合物活性進行篩選。同時，系統生物學所采用的組合手段在新藥發現中的應用可能發現那些單一干涉方法容易漏失的疾病相關靶點和作用機制。
系統生物學的目標是在全面了解生物系統構成元件、結構與動力學特性的基礎上建立不同層次系統（如細胞、器官、人體）的仿真模擬模型。這些模型的建立將有助于預測與評價各種干擾條件或疾病狀態下機體的動力學變化特征，從而為藥物的發現與評價提供有力的手段。多種信號通路，甚至某些組織與器官的生物學仿真模擬模型的建立及其在藥物研究中的應用已有報道。例如，整合大量生物信息，在反復模擬與實驗的基礎上，所構建的包含了主要心肌細胞類型的心臟細胞模型有助于對有多重活性的藥物的篩選，也有助于預測與評估藥物對心臟的毒性作用。不同類型的心臟細胞模型組合已在心臟電和機械活動以及心臟血流和冠脈循環的模擬中得到應用。進而，多種心臟細胞模型的有機組合將可能構建整個心臟的模擬模型，從而大大提高我們在心臟疾病防治與藥物發現方面的能力。
二、系統生物學在ADME/Tox研究中的應用
據統計，臨床失敗或上市后撤回的藥物中，大部分是由于藥物代謝或毒性方面的原因。為降低或避免人體試驗中非預期的風險，提高新藥研發的成功率，降低新藥開發成本，在新藥研發早期預測或確定候選化合物的藥代動力學和毒理學（ADME/Tox）特性顯得尤為重要。世界各地科學家均在努力尋找與建立在藥物研發早期預測與評價ADME/Tox的方法和關鍵技術。