臨床藥代動力學理論與實踐：創傷治療藥物（簡體書）

第1章 緒 論



一、臨床藥代動力學的概念
臨床對患者完成診斷后，接著就是根據患者的臨床特征及藥學知識合理選藥和合理用藥。要達到這一點，就要研究藥物對人體產生療效的治療作用，以及伴隨的不良反應，此即所謂的藥物的藥效動力學（pharmacodynamics，PD）；此外，還要研究機體將如何對藥物進行處置作用，就是藥物在體內經受的動態變化，表現為藥物的吸收（absorption，A）、分布（distribution，D）、代謝（metabolism，M）和排泄（excretion，E）過程，此即稱之為藥代動力學（pharmacokinetics，PK）。
圖1-1為口服單一劑量莫達非尼后，母體藥和代謝物的血藥濃度-時間曲線。開始，藥物吸收速率大于清除速率，因此血藥濃度及組織濃度上升，同時產生期待的治療效應（要說明一點，血藥濃度和組織濃度有時不和藥物效應同步，原因是存在滯后現象），也可能產生毒性反應。當吸收速率等同于消除速率時則為濃度-時間曲線的頂點，即最高血藥濃度，此時吸收與消除暫時達到平衡。然后，藥物的清除速率大于吸收速率，血藥濃度及組織濃度下降，效應也隨之降低。為了合理的給予藥物，不僅必須了解藥物吸收、分布、代謝和排泄的機制，還必須知道這些過程的代謝動力學，并將藥代動力學原則應用臨床治療。
圖1-1 受試者口服200mg莫達非尼片的平均濃度-時間曲線(n=49)［1］

臨床藥代動力學的定義，以人體為研究對象，研究藥物用于人體后的吸收、分布和消除的體內動態過程的變化規律，同時研究該過程所需的數學關系式來表達其規律性的科學；并將藥代動力學原則應用于病人的治療控制，則稱為臨床藥代動力學(clinical pharmacokinetics，CPK)［2-5］。
臨床藥代動力學乃近30年發展起來的一門生物醫學-臨床藥學-數學結合的邊緣學科，1980年國際上首部專著《Clinical Pharmacokinetics Concepts And Applications》問世，就得到臨床醫學家、藥學家和臨床醫、藥、護、技師們高度關注，之后發展迅速。
臨床藥代動力學的基本思想就是藥物的治療反應和毒性強度是作用部位藥物濃度的函數。因此，藥物濃度過低，即不可能產生治療效應，而濃度太高會產生毒性。在這兩個濃度之間限定一合理治療的區域，該濃度區域常稱為“治療窗口（therapeutic window）”。因此，臨床藥代動力學知識可以幫助醫師、藥師們建立合理的個體化用藥方案和預測用藥方案改變后的可能后果。
二、創傷藥物的臨床藥代動力學
用于創傷預防和治療的藥物即為創傷藥物。創傷（涵蓋戰傷）藥物屬于臨床應用藥物的重要組成部分。
創傷藥物的臨床藥代動力學可定義為：將臨床藥代動力學的原理應用于創傷員傷病的治療、控制及預防，稱之為創傷藥物的臨床藥代動力學。它屬于臨床藥代動力學的范疇，更確切說，研究藥物在創傷人體的吸收、分布、代謝和排泄的整個體內過程動態變化的規律，并探索該過程所需的數學關系式來表達其規律性的科學。以便更有效地在創傷救治中合理擬定給藥方案、研究與創傷及軍事斗爭相關的新藥設計，發揮重要作用。 
只不過戰場、自然災害、交通事故和礦難現場的環境不同于正常醫療環境，它要更加惡劣、更復雜。加上戰爭、自然災害事故及交通事故和礦難給人們造成的恐慌所致心理創傷給戰創傷加大治療難度［6］；現代戰爭條件下（尤其信息戰），以及自然災害比如唐山大地震、汶川大地震和蘆山大地震，1998年我國出現歷史罕見的特大洪水和各地出現的山體滑坡、泥石流，加上各地頻發的礦難、交通事故傷害等，給人們造成由心理環境引起的急性應激反應發生率急劇增高。軍事環境下疾病及軍隊常見病，比如軍事訓練創傷引起疼痛、疲勞，以及作戰情況下睡眠剝奪和睡眠喪失嚴重影響軍事作業能力等；這些都需要給予適當藥物的治療。當然，創傷藥物不僅僅全身用藥，除前述與創傷相關的藥物外，還有外用藥、透皮吸收藥；另外，創傷救治中有時患者處于急救中，需要的藥物具有速效作用，而有部分患者病程往往較漫長，這就需要長效，因而要求藥物具有速效和緩效兩方面。創傷治療中中藥及其復方也是很有效果的，尤其適合于病程較長的疾病。
還有一點值得我們關注的是，自然災害創傷現場傷員和戰場傷員是突發致傷、致病、致殘，他們不同于長期臥床的患者，戰、創傷員的基因應屬于與原來健康狀態時的正常基因型。而其在用藥特征上、在藥代動力學研究中，都有別于平常臨床藥代動力學之處。
為使藥物治療在創傷救治和軍事環境下疾病的防治中發揮最佳作用，研究與創傷相關藥物在我國不同民族人群的藥代動力學特征及參數，進而建立中國人群體藥代動力學參數，對指導創傷救治及平時臨床創傷合理用藥有極其重要意義。
三、中國多民族人群創傷藥物的藥代動力學研究的目的和意義
創傷醫學近年越來越受到重視，然而國內外系統地對創傷藥物的藥代動力學研究明顯滯后。中國是自然災害多發國家之一，加之軍隊在未來抵抗外來入侵之敵的戰爭中都會有大量傷亡，故研究創傷藥物的臨床藥代動力學有現實意義。
因此，研究與創傷及軍事斗爭相關藥物的藥代動力學，其目的是以我國不同民族人群為研究對象，系統研究與創傷相關藥物的藥代動力學特征，獲得并建立中國多民族的群體藥代動力學數據庫，為創傷臨床治療提供合理用藥指導。
創傷中，藥物治療是臨床醫療的重要手段，其基本要求是安全、有效、合理用藥。因此，戰傷、創傷的救治、軍事環境下的疾病及軍隊常見疾病的防治，對保障人民群眾身心健康和軍隊戰斗力有著極其重要的意義。在創傷救治中，傷病員明確診斷，并正確選擇治療藥物后，確定良好的給藥方案是非常關鍵的。目前，藥理教科書、藥物說明書上的藥代動力學資料，也就是我國用于創傷救治的藥物，其藥代動力學參數大多是“洋人”健康志愿者的參數。而這些參數由于受到不同種族、生活環境、飲食習慣、遺傳特性等諸多因素的影響，不能完全適用于中國人群。在充分論證的基礎上，選擇與創傷相關的藥物，重新建立中國不同民族健康人群的藥代動力學參數，進而建立中國人自己的群體藥代動力學參數，為保證自然災害突發創傷和在未來戰爭中傷病員得到更好救治，保證救災隊伍戰斗力和人民群眾生命安全有重要意義。這項研究工作彌補了國內的空白。
四、創傷藥物的臨床藥代動力學研究的內容
臨床藥代動力學研究內容廣泛，體內藥物濃度與藥物效應的關系、新藥的臨床藥代動力學、群體藥代動力學、疾病對藥代動力學的影響等。它涵蓋了臨床藥物（包括新藥和已上市藥物）給藥方案的制訂、治療藥物監測（TDM）、藥物相互作用機制、藥代酶基因多態性對藥代動力學的影響、藥物轉運體對藥代動力學的影響等。
本書將重點討論創傷藥代動力學相關內容。需要決定研究的內容、需要決定研究的具體藥物。為此，本書根據與創傷救治密切相關的內容，分為基礎理論篇和臨床實踐篇進行撰寫。
基礎理論篇，注重前人的專著已有過的論述盡可能不重復、避免藥代動力學公式繁瑣的推導過程，力求新穎，結合筆者多年的臨床藥代動力學研究經歷來編寫。如藥代動力學-藥效學結合模型，藥物轉運體、藥代酶基因多態性對藥代動力學的影響，以及臨床藥代動力學新理論、新方法與新技術等有一定新穎性。
臨床實踐篇，著重介紹筆者所進行的實際研究工作，如與創傷、戰傷相關藥物的界定、代表藥物篩選、研究民族的確定、志愿者入選標準，在研究方法、手段上更是考慮到國內、軍內各醫療單位實際情況，采用下一步便于推廣的設備（比如應用較為普及的高效液相色譜）和經典的方法等。
在內容上，建立了12種藥物的方法學；在漢族、蒙古族、回族、維吾爾族和朝鮮族等多民族中同時進行藥物代謝研究，獲取國人的群體藥代動力學參數，這在國內外尚屬首次；在漢族、蒙古族、回族、維吾爾族等4民族中進行藥物代謝酶基因多態性分型，并進行不同民族不同基因分型人群對藥物代謝影響的研究，獲得有實際臨床意義的參數，也是不多見。這些可謂是本書的亮點。
另外，將與臨床藥代動力學相關的一些內容，以及臨床研究中常涉及的知識和常應用到的統計軟件經過整理后，置于本書附錄部分，供讀者參考。